李世民的另一个显著的变化就是开始寻找长生不老药,而年轻时候的他曾耻笑过秦始皇求长生不老。这很可能就是病魔和死亡带来的恐惧,让李世民想抓住一切可能让他继续活下去的可能,为此他宁愿相信曾经不肯相信的东西。但他不知道的是,服食长生不老药反而加速了他的死亡。
贞观二十三年的五月,李世民在翠微宫含风殿去世,时年52岁。